全面优化mRNA递送的新型可电离脂质FS01：高效、安全、免疫调控兼备
近日，课题组联合山东大学等团队在Journal of Controlled Release期刊报道了一种新型可电离脂质材料（FS01）的设计开发：“A Novel Ionizable Lipid with Comprehensive Improvements in Transfection Potency, Immune Profile and Safety of Lipid Nanoparticle”，该脂质具有方酰胺的头部并且创新性引入了邻丁基苯修饰的疏水尾部，这一特殊结构促进了可电离脂质与mRNA分子的结合，使其更加紧密和稳定。方酰胺头部此前已经被Moderna团队报道可以增强脂质分子与 mRNA 的“碱基 - 糖基”相互作用。受此启发，团队在尾部增加了芳香基团，以进一步利用π共轭效应来增强与 mRNA 的相互作用，同时提高可电离脂质的亲脂性和膜通透性。
研究发现：
1） 通过肌肉、皮下与静脉三种途径评估FS01-LNP的递送效率，发现其在皮下注射中表现最强，静脉注射中与SM-102及ALC-0315相当，均优于Dlin-MC3-DMA，显示出不依赖给药途径的高效递送潜力。
2） 在带状疱疹与乙肝疫苗模型中，FS01-LNP诱导的抗体水平、记忆B细胞与Th1型T细胞应答均达到或超越主流上市产品，展现出全面且持久的免疫保护潜力。综合两个疫苗模型，FS01-LNP在诱导全面、均衡的体液免疫和细胞免疫方面，达到了与主流上市产品相当甚至更优的水平，充分证明了其作为疫苗递送平台的效力。
3） 空载FS01-LNP可有效激活树突状细胞，但炎症基因表达水平显著低于Dlin-MC3-DMA，呈现“平衡激活”特性。系统毒性实验显示，FS01在高剂量重复给药下全部动物存活，肝酶指标与炎症因子水平低，且肝组织未见病理损伤，展现出优异的安全性，适用于系统给药与多次给药场景。
研究亮点
1）结构创新：方酰胺头部+邻丁基苯尾部，通过π-π堆叠与氢键双重作用增强mRNA结合与稳定性；
2）高效递送：小粒径LNP在多途径给药中均表现优异，内体逃逸效率最高；
3）免疫平衡：激活先天免疫能力适中，炎症反应低，适于重复给药；
4）安全突出：急慢性毒性低，肝损伤轻微，存活率100%；
5）应用广泛：在预防性疫苗、蛋白替代与基因编辑等领域具高潜力。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365925007370